有任何疑问、批评及指导，请毫不犹豫地私信作者！
片段重复(segmental duplications, SDs)：是较大的(>1kb)，高相似度(>90%)的重复序列。SDs是人类基因组中最后得到完整测序和组装的区域。它们通常发生在中心粒、亚端粒和间质区，占人类基因组的5%左右。SDs在人类演化、遗传多样性以及疾病中的发挥重要作用。基因组重复长期以来被认为是结构变化和基因创新的重要来源，是产生新基因和新基因功能发生适应性变化的关键。在人类中，SDs促进减数分裂不等交叉事件，从而导致与之相关联的反复重排。约5%发育迟缓和自闭症与SDs相关。侧翼区的SDs之间的NAHR可增加了再发性倒位的可能性，这种现象被称之为“倒位切换(inversion toggling)”。
SDs两类：1. 染色体间(interchromosomal)：重复序列在非同源染色体之间；2. 染色体内(intrachromosomal)：重复序列在同一染色体区域内，这些重复序列通常被称为LCRs。
低拷贝重复序列(low copy repeats, LCRs)的长度通常为10~300 kb，序列一致性超过95%。虽然LCRs在大多数哺乳动物中很少见，但由于在灵长类动物进化过程中的显著扩张，LCRs约占单倍体型人类基因组的6.6%(Nurk et al 2022)。在人类中，Y染色体和22染色体的SDs比例最大，分别为50.4%和11.9%。LCRs通常被用作SDs的同义词，也有人认为SDs同时包含高复制重复(high copy repeats)，在这种情况下，LCRs被视为SDs的一个子集。LCRs介导的NAHR，主要引起再发性基因组重排，即同一种基因组的重排发生在不同的个体中。
由于它们的高序列同源性，它们易发生减数分裂错位和重组，这一机制称为非等位基因同源重组(non-allelic homologous recombination, NAHR)。NAHR是修复断裂染色体的一种生物学机制，可导致基因组重排。在人类所有基因组重排(也称为结构变异)中，有相当一部分(约10% ~ 22%)是由NAHR造成。
22q11.2缺失综合征
22号染色体是人类第二短的常染色体，这条染色体具有最高的LCRs分布密度。22q11.2缺失综合征(22q11.2 deletion syndrome, 22q11.2DS)是人类最常见的基因组疾病，活产儿发病率约 1/4 000~6 000。22q11.2DS临床表型广泛，可出现在任何年龄段，缺失片段的大小与临床表型缺乏相关性，临床表现变异程度大，即使同一家族的受累个体表现也可能不同。
70%~80%的患儿存在先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)，尤其是圆锥动脉干畸形(conotruncal defects, CTD)，此外还表现为免疫缺陷(~77%)、短暂性新生儿低血钙症(可引发抽搐和癫痫)、腭咽功能不全(~70%)、异常面容、精神行为异常、智力落后(70~90%)。其他包括呼吸问题、肾脏功能异常、胃肠道问题、听力缺损、身材矮小等。大约4%的22q11.2DS患儿在出生后3~4个月内死亡。
LCR22s介导染色体发生NAHR，从而导致22q发生缺失和重复，上图所示LCR22A和B之间发生的NAHR，下图所示为LCR22A和D之间。
22q11.2区域共包含4个近端LCR22s(A-D)和4个远端LCR22s(E-H)，LCRs不稳定性促进了基因的重排。发生在染色体22q的LCRs (LCR-A/D)之间的NAHR，引起在再发性缺失，导致22q11.2缺失综合征，也被称为DiGeorge综合征(DiGeorge Syndrome, DGS)，外显率100%。
Lobdell于1959年首次在病理解剖中注意到甲状旁腺和胸腺同时缺失。DiGeorge于1965年首次报道婴儿出现甲状旁腺功能减低、胸腺发育不良和细胞免疫缺陷的组合，被定义DiGeorge综合征。很快，该综合征又扩展为包括特殊面容，先天性心脏病尤其圆锥动脉干异常。
最常见的3Mb缺失(85%~90%的患者)是发生在LCR22-A和LCR22-D之间(也称为DiGeorge关键区域, DiGeorge critical region, DGCR)，90%~95%的缺失为新发的。家族遗传性少见，如果为家族性，则符合常染色体显性遗传规律。如果父母有生殖细胞系嵌合，复发风险为2 ~ 3%。
Imanue等(2008)研究发现，56%缺失为母亲来源，44%为父亲来源，缺失为女性来源略多于男性。女性22q11.2区域重组率为男性的1.6～1.7倍，该区域减数分裂时重组率增加是母源比例高的原因。但并不受母亲妊娠年龄的影响，父亲的年龄与发生缺失的频率也无关。
该区域缺失可以引起Di-George综合征、腭-心-面综合征(velo-cardio-facialsyndrome, VCFS,又称 Shprintzen综合征：主要表现为儿童期腭发育异常导致的说话鼻音重，先天性心脏病，特殊面容及认知、精神、学习和行为异常等)、圆锥动脉干异常面容综合征(conotruncal anomaly face syndrome：由日本首先报告，DGS以婴儿期心脏表现为突出，该病因甲状旁腺发育不良引起的低钙血症、胸腺发育不良更为突出)、降口角肌发育不良并室间隔缺损(Cayler syndrome)、先天中线畸形综合征(Opitz-G/BBB)等临床亚型。
区域内相关基因
已有研究发现TBX1基因在维持主肺动脉干及第二心室发育方面具有重要的作用。TBX1基因被认为是导致22q11.2区相关心脏表型(圆锥动脉干异常)的主要原因。TBX1还与细胞免疫缺陷有关，细胞免疫缺陷可能机制为基因剂量效应，基因杂合缺失后引起基因产物数量减少，影响了胸腺的发育。部分患儿胸腺完全缺如，但是细胞免疫功能正常。因此，不完全性或完全性DiGeorge综合征不是以胸腺是否缺如为标准，而是以T细胞增殖能力为指标。TBX1基因在咽腭发育中的发挥作用，会影响与人腭裂相关的同源基因的表达。
此外，缺失区域内与心血管发育有关的基因有DGCR6、DGCR8、HIRA、TBX1、TXNRD2、HIC2。
CRKL是肾脏发育的重要基因，其单倍剂量不足可导致肾脏发育异常。研究发现，5.45%的多囊性肾脏发育不良胎儿存在CRKL基因的缺失。CRKL基因的三倍剂量重复与泌尿系统异常的关系目前尚不清楚。
SCARF2基因与颜面部发育有关。
TANGO2基因纯合缺失可以通过介导脂肪酸 β氧化缺陷，从而引起新生儿和儿童不明原因的伴有心律失常的脑病和肌病代谢危象。
临床表现
携带22q11.2DS的成年人的预期寿命低于其家庭其他成员的预期寿命。根据309例22q11.2DS成人的数据，死亡范围为18.1 ~ 68.6岁，中位年龄为46.4岁。
新生儿期及儿童期：表型变异大，轻重不一，多系统受累的表现与年龄相关。主要表现有行为问题、发育迟缓、学习困难、先天性心脏病、腭缺陷、发音鼻音重、免疫缺陷和特殊面容。80% 的病例有先天性心脏病，最常见的类型为圆锥动脉干和主动脉缺陷。圆锥动脉干缺陷包括法洛四联症、肺动脉闭锁、永存动脉干和主动脉弓离断及右心室双流出道。非圆锥动脉干缺陷包括室间隔缺损、房间隔缺损和房室瓣膜异常等。法洛四联症最常见，主动脉弓离断 B 型特异性最强。甲状旁腺功能不足引起的低钙血症是典型症状之一，16%~70% 的患儿出现低钙惊厥，新生儿期更易诊断。婴儿期肌张力低下和韧带松弛非常常见。神经系统常见认知缺陷，智商一般为 70~75，数学差，但记忆力良好，视觉空间感障碍。儿童期或青少年期有精神发育相关的问题，如注意力缺陷、焦虑、抑郁和孤独症谱系障碍。大部分患者有发音和语言交流障碍，听力障碍也较常见。继发于胸腺发育不良的免疫缺陷是另一个重要表现，程度不一，主要表现为 T 淋巴细胞数目或功能的异常，免疫球蛋白减低见于少部分患儿，在婴幼儿期表现为易患肺炎。但随着年龄增加，免疫功能会逐渐增强。患儿常有特殊面容，包括以下特点：长脸，面颊平，眼距增宽，眼上斜，泡状上眼睑或眉弓遮盖上眼睑、内眦赘皮，鼻梁宽且低平，球状鼻或鼻翼发育不良，小下颌，耳廓畸形，小嘴，歪嘴哭面容等，但低龄儿不易识别。肾脏可有结构异常，如发育不全或发育不良、尿道梗阻及膀胱输尿管反流等。其他如消化道表现如胃食道反流、便秘和腹痛等。眼科检查中弱视、屈光不正、斜视较常见。体格发育常常落后。
成人期：由于临床表现不典型，成年后仍有一部分患者被诊断，主要因特殊面容、发音异常、甲状旁腺功能减退，以及心脏和精神问题。
22q11.2DS与肌张力障碍之间存在关联。19例22q11.2 DS患者(中位年龄12.7岁)中有17例(94%)出现肌张力异常，主要累及四肢和颅颈区。
在24例22q11.2DS患者的病例研究中，有50%以上的患者脑MRI表现异常。
大多数22q11.2DS患者的智商处于智力低下边缘范围(70~84)，至少30%有轻度智力障碍，严重的智力障碍是罕见的。一般来说，精神障碍的风险会增加。焦虑症和恐惧症很常见。注意缺陷多动障碍(ADHD)的发病率为30%~40%。至少20%的患者可能发展为精神分裂症，其相对风险是普通人群一生风险(1%)的20至25倍。
