是谁在帮人类,创造生命?(默克)。建议阅读时间15分钟,臻生医疗推荐。

令人欣慰的是,伴随科技的发展和医疗技术的进步,以试管婴儿为主的辅助生殖手段,已经帮助人类为世界增添了超过800万人口。
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2023 年初,国 家统计局公布了一组数据。

去年中国全年出生人口956万,死亡人口1041万,人口总数比2021年末减少85万。

这是我国自1960年后,人口自然增长率首次呈现负数。

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这一数据的背后,既有生育意愿降低导致的“能生而不想生”,也有不孕症发病率升高导致的“想生却生不出”。

有研究机构指出,中国育龄夫妇的不孕不育率已经从1995年的3%,提高到当前的18%左右,患者总人数超过5000万。

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当然不孕不育也不是就咱们国家高发,世卫组织最新发布的《不孕症患病率估计(1990-2021)》报告里显示,全球约17.5%的成年人受到不孕不育的影响,且呈现增加趋势。

但令人欣慰的是,伴随科技的发展和医疗技术的进步,以试管婴儿为主的辅助生殖手段,已经帮助人类为世界增添了超过800万人口。

但很少有人知道,在突破生理屏障,用科学孕育新生命的背后,很难离开一家叫做默克的企业。

迄今为止,有超500万的试管婴儿是在默克的帮助下诞生。

本期视频,我们就以试管婴儿的药物发展史为主线,带大家了解人类是如何与不孕不育斗争的,默克又是如何突破重重屏障,助力夫妻,孕育生命,成为父母。

01

不孕不育并不是现代人才意识到的问题,

早在战国时期,就有文字记载了国内首个男性不育患者。

《 春申君列传 》中写了一个故事:楚考烈王无子,春申君患之,求妇人宜子者进之,甚众,卒无子。

大致意思是,楚国君主考烈王没有儿子,春申君很担心,就找了很多看起来能生的女子献给楚王,但还是生不出。

《圣经》创世纪中也曾讲述到:

亚伯拉罕的妻子撒拉一直无法怀孕,便对亚伯拉罕说到:“耶和华使我不能生育,求你和我的使女同房,或许我可以因她得到孩子。”

这句“或许可以得到孩子”也体现出,当时的女性已经意识到不孕不育可能是女人造成的,也有可能是男人造成的,不能都甩锅给女人。

后来亚伯拉罕听从了撒拉的话,就与撒拉的使女夏甲同房,怀孕生下了儿子以实玛利。

针对不孕不育这件事,人类自此有了初步的解决思路。

02

然而人类的认知在当时也仅限于此,此后几百年的时间里,在治疗不孕不育这件事上,几乎没有任何突破。

直到文艺复兴后,现代医学飞速发展,人类终于弄清了生育的基本原理,也意识到怀孕不一定非要性交。

18世纪70年代,英国医学家 John Hunter就做了个大胆的尝试。

当时一名患有“尿道下裂”的男性病人无法通过正常性行为让妻子怀孕。

在 John Hunter的帮助下,这名患者用加热的注射器收集了自己的精液,然后再注射到妻子的阴道内,使之成功怀孕。

这种“体外取精”的方式,打开了医学家们的思路,最终演化成不孕不育治疗手段之一的人工授精(IUI),只不过和后来的试管婴儿相比,成功率不到10%的人工授精就变成了“碰运气”的手段。

对人类来说,如果想要有标准化的治疗流程,其关键还在于,如何能获得足够的生命原核——卵子。

03

20世纪60年代,致力于研究试管婴儿技术的罗伯特·爱德华兹教授,为了获得实验用的卵子,只能利用个人关系,找到认同他的外科和妇科医生朋友们,从他们操刀的卵巢手术中“偷偷”获取。

这种手段,做实验勉强可以,用到真正的试管婴儿上,显然不靠谱。

有的女性卵泡发育不好,压根不排卵,或者通过自然排卵产出的卵子数量和质量不够怎么办呢?

这时候就需要一种药物,来帮助女性高效排卵。

接下来就到了促性腺激素登场的故事,激素的运用才真正地把试管婴儿,逐步完善成了一种医学治疗手段。

1906年,生育领域的先驱者Cesare Serono ,在意大利成立了雪兰诺药理研究所,率先投入到对女性尿液的研究中,希望能借此找到一些有用的激素或药物。

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经过三十余年的研究和实验,医学家们终于搞清楚了,原来女性尿液里有种叫做卵泡刺激素的物质,是促进卵泡生长的关键。

1947年,雪兰诺研究所内,生物学家Piero Donini 率先在女性的尿液中,提取了包含卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的一种激素,并证实绝经女性尿液中这些激素的含量更高。

【免责声明:雪兰诺公司已于2007年被德国默克集团收购,故本片中以“默克雪兰诺”代称】

1950年,发现新大陆的默克雪兰诺把该激素推向市场。

但在当时的学术界,人们并不清楚这种激素的妙用,也无法收集到那么多绝经女性的尿液,项目就被暂时搁置了。

好在同一时间,一位叫做Bruno Lunenfeld 的小伙子突然出现。

Bruno Lunenfeld 是犹太人,他对同胞们在二战中的悲惨遭遇感到痛心疾首。

为了提高犹太人的生育率,愤然投入到了对促性腺激素的研究中。

1954年,Bruno Lunenfeld 发现,使用高岭土-丙酮法,可以批量从绝经女性的尿液中提纯促性腺激素。

可关键问题又来了,从哪里去找那么多绝经女性的尿液呢?

当他向默克雪兰诺公司提出“每天要为实验室提供400位绝经女性尿液”这一离谱要求后。

默克雪兰诺总裁拒绝了他并表示:“我们是药品公司,不是尿液加工厂”

Bruno Lunenfeld听闻后并没有放弃,又转身找到了一个叫做Giulio Pacelli的贵族继续谈判。

后者帮他说服了教皇,动员了意大利几乎所有的绝经修女,每天轮流前往默克雪兰诺设立的尿液采集中心尿尿。

而默克雪兰诺公司,也在这些源源不断的尿液中提取了大量的 hMG(人绝经期促性腺激素)。

Bruno Lunenfeld这时终于能够在以色列开始他的临床实验。

1962年,一位自出生起就没有来过月经的女士成为了实验对象。

在连续14天的激素刺激下,这位女士成功排卵,并很快怀孕生子。

自此,一度问津的默克雪兰诺激素再次上市。

但这种药品毕竟是尿液提纯产品,这种激素里除了含有卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)以外,还有大量的尿蛋白杂质。

带来的后果就是,纯度低需要给更多剂量的药。虽然大多数情况下,人们只需要用到里面的卵泡刺激素(FSH)。

另外混合物激素在不同批次里的含量也有差别,很难做到精确剂量的给药。

直到1970年,随着提纯技术的发展,这两种激素才能够被分别提取。

默克雪兰诺也顺势研发出两种可以临床使用的药物,帮助刺激卵泡发育和排卵

04

1978年7月25日,在英国曼彻斯特,重达2.6千克的路易斯布朗诞生,世界首例试管婴儿宣告成功。

不过小布朗的妈妈并没有用任何激素促排,她不孕的原因只是输卵管堵塞,排卵功能完全正常。

有了成功案例后,越来越多不孕不育夫妇看到了希望,全球各地的医院迎来了一波接诊高峰。

但布朗夫妇这种输卵管堵塞的案例毕竟是少数,更多不孕的女性是排卵问题引起的,需要通过激素来促排。

这里要科普下,女性不孕症的成因,大约50%是排卵问题,25%是输卵管问题,15%是子宫问题,剩下的是免疫或不明原因。

也就是说,几乎一半以上的女性不孕成因是排卵障碍,需要用激素促排。

这时候,雪兰诺的促性腺激素就派上了大用场。

比如在1981年12月,美国首例试管婴儿诞生。

这对夫妻中的女方就有严重的卵巢问题,无法自然排卵,通过使用默克雪兰诺的促性腺激素刺激后才得以解决。

纯化促性腺激素的诞生,是现代生殖医学发展的第一个里程碑。默克雪兰诺作为不孕症药物治疗领域的先行者,也是这座里程碑的奠基人之一。

05

一项划时代的技术出现后,人们对它的需求将呈现指数级增长。

在试管婴儿接连诞生的那些年,人们发现了一个尴尬的问题:默克雪兰诺的尿源促性腺激素好像不太够用了!

有资料记载,1990年初,默克雪兰诺的尿液捐赠者数量已超10万人。而到了1995年,每年需要1.2亿升尿液才能满足世界范围的患者需求,所需的捐赠者数量更是高达60万人。

这么多尿液,不仅来源是个大问题,也没有办法对供尿者进行追踪和规范,从而导致人们对安全性的担忧。

另一方面,尿液制品的杂质较高,对人体到底有没有害也不清楚。

甚至尿液的运输和制造过程也存在不可忽视的污染问题。

这一切,都促使着医学家们寻求更加安全有效的解决方案。

1988年,默克雪兰诺科研人员通过DNA重组技术,终于合成了世界上首个用于临床的重组促性腺激素经典药物rFSH-α

这种来自实验室的重组产品,规避了尿制品和其他致命病毒的污染,采用自然选择的方式筛选高效率转染成功细胞,不仅便于大规模生产,还提高了卵子的数量和质量

1992年,来自瑞士的双胞胎Cedric和Karine成为使用这种新药物诞生的第一对试管婴儿。

再之后的1995年,重组促性腺激素在欧盟批准上市,就此打开了辅助生殖领域使用重组药物的新篇章。

然而,促排卵的关键问题彻底解决后,人们又发现了新的难题。

最开始用激素促排时,医生发现,人工干预下,大概有1/3的患者会出现提前排卵

这就使医生无法成功获取卵子,从而导致大量治疗失败。使得试管婴儿的单次治疗活产率仅有10%左右。

因此,如何实现人工控制排卵,是提高成功率的关键。

1984年,科学家Porter和Craft首次确定了试管婴儿激动剂(长方案)的应用,大大降低了提前排卵的风险。

紧接着在1991年,Frydman和他的同事们又将拮抗剂应用于临床。

拮抗剂在保证了妊娠率和活产率的基础上,又缩短了整体的治疗时间,形成了更简单、更高效的临床治疗方案。

之后,默克雪兰诺研制出了首批人工合成的拮抗剂药物。

在促排卵的过程中,拮抗剂方案逐渐成为全球广泛运用的辅助生殖治疗方案。

激动剂(长方案)和拮抗剂的出现,使医生能够精确地控制排卵时间,这成为现代生殖医学发展的第二个里程碑。直到今天,试管婴儿单次治疗的妊娠率已经基本达到了30%以上。

然而在这其中,又有医生发现,促排卵药物建立的人工周期,会缺乏自身黄体酮的分泌。

即使搞定了排卵,胚胎成功移植到了子宫内并正常发育。

但还会因体内缺乏黄体酮(孕激素),在孕期的前三个月出现先兆流产的现象。

所以医生会在移植胚胎前后,给孕妈妈人工补充黄体酮进行保胎。

最开始,是打黄体酮针。

孕妈妈每天需要往返医院让护士做肌肉注射,通常要打50-100针,油状的黄体酮不好吸收,在痛的同时,身上还会起硬块。

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直到1997年,默克雪兰诺研制出了黄体酮凝胶,在家自行塞入阴道内即可对子宫产生靶向作用。患者终于可以在家中安心度过前三个月的怀孕期。

黄体酮凝胶的出现,预示着现代生殖医学又向前进展了一大步。

至此,默克雪兰诺打通了辅助生殖全链路的产品布局。

06

回看中国。中国的试管婴儿发展历程并不晚,只是背后的故事,要更加艰难。

时光倒回到30多年前,甘肃礼县盐官镇的郑桂珍由于双侧输卵管不通,婚后多年不孕。

虽然已38岁,但郑桂珍还是梦想着当妈妈。

于是郑桂珍夫妇辗转找到北医三院的张丽珠教授,决定试一试。

当时的医疗条件还非常有限,还不能用阴道B超辅助进行穿刺取卵,张丽珠大胆的决定开腹取卵。

即便如此,张丽珠团队依然成功地找到卵子,并顺利完成体外受精。

1988年3月10日,张丽珠成功接生了小女婴“郑萌珠”,这就是中国大陆首例试管婴儿。

在郑萌珠诞生后仅三个月,另一列采用供胚移植的试管婴儿罗优群,也在卢光琇教授团队的指导下诞生于湘雅三院。

这两位通过试管婴儿诞生的孩子,这么多年来和普通人并没有任何不同,像正常人一样学习、工作、结婚、生子。

两名优秀试管婴儿案例的成功,让国人对该项技术有了充分的信任,国家也开始大力推动对辅助生殖中心的建设。

2001年,卫生部颁布了相关管理办法,开始对人类辅助生殖技术和精子库技术实行严格准入制度。

首批入选的辅助生殖机构共有7家,除了两家是精子库外,其余按照技术差异可分别提供第一和第二代试管婴儿服务。

自90年代起,雪兰诺就陆续将其治疗不孕症的一系列药物和理念引入了中国。并于20世纪陆续上市了所有重组激素产品。

2007年雪兰诺与德国默克公司合并,帮助患者孕育生命也成为了默克医药健康的新使命。

2011年,为提高广大女性在试管婴儿上的体验度和便捷性,默克陆续上市了一系列自我给药的注射笔。

每天只需要按照医生指导,自行在家给药即可,不需要频繁前往医院。

2014年5月,默克和中国妇女发展基金会合作推出宝贝基金“家庭生育健康关爱计划”公益项目,为特别需要帮助的不孕不育的女性及家庭提供药物和经济补贴,确保他们不会因为无力承担医疗费用而放弃成为父母的梦想。

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直到2020年底,国内辅助生殖中心数量高达536家,试管婴儿在中国已经成为常见的辅助生殖手段。

有数据显示,目前中国每一百个新生儿中已有3.7个试管婴儿。

08

科学的发展总是漫长且曲折的,不孕症治疗技术的发展历经百年,如今试管婴儿技术很大程度上解决了孕育生命的难题。

对每一位婴儿宝宝来说,成为人类世界的新成员,就是100%的奇迹。

故事的最后,我们再聊聊一些其他话题

生育问题虽然是两性双方的问题,但造物主在生育难度上,加的砝码好像不太一样。女性天然就需要承担更多的压力和情感的付出,更长生命的投入。在医学得以解决这件事之前,往往女性会在痛苦和压力中挣扎多年。

试管婴儿的出现,毫无疑问地提供了更科学的方式。当一个家庭,尤其是女性,需要付出如此多的努力时,我们至少能让科技和医学提供更舒适的体验和帮助。

如今,多元的社会文化让婚姻和孩子不再是人生的必须。

单身、结婚、生娃、丁克,都是人生的可选项。

如果决定要宝宝的时候,一定要按照世界卫生组织的建议:如果35岁以下,有正常性生活,12个月以上还没怀孕;或者35岁以上,6个月没有怀孕,就应该主动前往生殖科或辅助生殖中心,接受专业的检查和治疗。

在越来越包容的社会环境下,不孕不育群体也应该走出“沉默的角落”,用积极、科学、乐观的态度接受医学帮助。

希望每一种选择都能得到祝福和科学的保障;希望每一种选择都通向幸福和自由的人生。


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