2023 年初，国 家统计局公布了一组数据。
去年中国全年出生人口956万，死亡人口1041万，人口总数比2021年末减少85万。
这是我国自1960年后，人口自然增长率首次呈现负数。
这一数据的背后，既有生育意愿降低导致的“能生而不想生”，也有不孕症发病率升高导致的“想生却生不出”。
有研究机构指出，中国育龄夫妇的不孕不育率已经从1995年的3%，提高到当前的18%左右，患者总人数超过5000万。
当然不孕不育也不是就咱们国家高发，世卫组织最新发布的《不孕症患病率估计（1990-2021）》报告里显示，全球约17.5%的成年人受到不孕不育的影响，且呈现增加趋势。
但令人欣慰的是，伴随科技的发展和医疗技术的进步，以试管婴儿为主的辅助生殖手段，已经帮助人类为世界增添了超过800万人口。
但很少有人知道，在突破生理屏障，用科学孕育新生命的背后，很难离开一家叫做默克的企业。
迄今为止，有超500万的试管婴儿是在默克的帮助下诞生。
本期视频，我们就以试管婴儿的药物发展史为主线，带大家了解人类是如何与不孕不育斗争的，默克又是如何突破重重屏障，助力夫妻，孕育生命，成为父母。
01
不孕不育并不是现代人才意识到的问题，
早在战国时期，就有文字记载了国内首个男性不育患者。
《 春申君列传 》中写了一个故事：楚考烈王无子，春申君患之，求妇人宜子者进之，甚众，卒无子。
大致意思是，楚国君主考烈王没有儿子，春申君很担心，就找了很多看起来能生的女子献给楚王，但还是生不出。
《圣经》创世纪中也曾讲述到：
亚伯拉罕的妻子撒拉一直无法怀孕，便对亚伯拉罕说到：“耶和华使我不能生育，求你和我的使女同房，或许我可以因她得到孩子。”
这句“或许可以得到孩子”也体现出，当时的女性已经意识到不孕不育可能是女人造成的，也有可能是男人造成的，不能都甩锅给女人。
后来亚伯拉罕听从了撒拉的话，就与撒拉的使女夏甲同房，怀孕生下了儿子以实玛利。
针对不孕不育这件事，人类自此有了初步的解决思路。
02
然而人类的认知在当时也仅限于此，此后几百年的时间里，在治疗不孕不育这件事上，几乎没有任何突破。
直到文艺复兴后，现代医学飞速发展，人类终于弄清了生育的基本原理，也意识到怀孕不一定非要性交。
18世纪70年代，英国医学家 John Hunter就做了个大胆的尝试。
当时一名患有“尿道下裂”的男性病人无法通过正常性行为让妻子怀孕。
在 John Hunter的帮助下，这名患者用加热的注射器收集了自己的精液，然后再注射到妻子的阴道内，使之成功怀孕。
这种“体外取精”的方式，打开了医学家们的思路，最终演化成不孕不育治疗手段之一的人工授精（IUI），只不过和后来的试管婴儿相比，成功率不到10%的人工授精就变成了“碰运气”的手段。
对人类来说，如果想要有标准化的治疗流程，其关键还在于，如何能获得足够的生命原核——卵子。
03
20世纪60年代，致力于研究试管婴儿技术的罗伯特·爱德华兹教授，为了获得实验用的卵子，只能利用个人关系，找到认同他的外科和妇科医生朋友们，从他们操刀的卵巢手术中“偷偷”获取。
这种手段，做实验勉强可以，用到真正的试管婴儿上，显然不靠谱。
有的女性卵泡发育不好，压根不排卵，或者通过自然排卵产出的卵子数量和质量不够怎么办呢？
这时候就需要一种药物，来帮助女性高效排卵。
接下来就到了促性腺激素登场的故事，激素的运用才真正地把试管婴儿，逐步完善成了一种医学治疗手段。
1906年，生育领域的先驱者Cesare Serono ，在意大利成立了雪兰诺药理研究所，率先投入到对女性尿液的研究中，希望能借此找到一些有用的激素或药物。
经过三十余年的研究和实验，医学家们终于搞清楚了，原来女性尿液里有种叫做卵泡刺激素的物质，是促进卵泡生长的关键。
1947年，雪兰诺研究所内，生物学家Piero Donini 率先在女性的尿液中，提取了包含卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的一种激素，并证实绝经女性尿液中这些激素的含量更高。
【免责声明：雪兰诺公司已于2007年被德国默克集团收购，故本片中以“默克雪兰诺”代称】
1950年，发现新大陆的默克雪兰诺把该激素推向市场。
但在当时的学术界，人们并不清楚这种激素的妙用，也无法收集到那么多绝经女性的尿液，项目就被暂时搁置了。
好在同一时间，一位叫做Bruno Lunenfeld 的小伙子突然出现。
Bruno Lunenfeld 是犹太人，他对同胞们在二战中的悲惨遭遇感到痛心疾首。
为了提高犹太人的生育率，愤然投入到了对促性腺激素的研究中。
1954年，Bruno Lunenfeld 发现，使用高岭土-丙酮法，可以批量从绝经女性的尿液中提纯促性腺激素。
可关键问题又来了，从哪里去找那么多绝经女性的尿液呢？
当他向默克雪兰诺公司提出“每天要为实验室提供400位绝经女性尿液”这一离谱要求后。
默克雪兰诺总裁拒绝了他并表示：“我们是药品公司，不是尿液加工厂”
Bruno Lunenfeld听闻后并没有放弃，又转身找到了一个叫做Giulio Pacelli的贵族继续谈判。
后者帮他说服了教皇，动员了意大利几乎所有的绝经修女，每天轮流前往默克雪兰诺设立的尿液采集中心尿尿。
而默克雪兰诺公司，也在这些源源不断的尿液中提取了大量的 hMG（人绝经期促性腺激素）。
Bruno Lunenfeld这时终于能够在以色列开始他的临床实验。
1962年，一位自出生起就没有来过月经的女士成为了实验对象。
在连续14天的激素刺激下，这位女士成功排卵，并很快怀孕生子。
自此，一度问津的默克雪兰诺激素再次上市。
但这种药品毕竟是尿液提纯产品，这种激素里除了含有卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）以外，还有大量的尿蛋白杂质。
带来的后果就是，纯度低需要给更多剂量的药。虽然大多数情况下，人们只需要用到里面的卵泡刺激素（FSH）。
另外混合物激素在不同批次里的含量也有差别，很难做到精确剂量的给药。
直到1970年，随着提纯技术的发展，这两种激素才能够被分别提取。
默克雪兰诺也顺势研发出两种可以临床使用的药物，帮助刺激卵泡发育和排卵
04
1978年7月25日，在英国曼彻斯特，重达2.6千克的路易斯布朗诞生，世界首例试管婴儿宣告成功。
不过小布朗的妈妈并没有用任何激素促排，她不孕的原因只是输卵管堵塞，排卵功能完全正常。
有了成功案例后，越来越多不孕不育夫妇看到了希望，全球各地的医院迎来了一波接诊高峰。
但布朗夫妇这种输卵管堵塞的案例毕竟是少数，更多不孕的女性是排卵问题引起的，需要通过激素来促排。
这里要科普下，女性不孕症的成因，大约50%是排卵问题，25%是输卵管问题，15%是子宫问题，剩下的是免疫或不明原因。
也就是说，几乎一半以上的女性不孕成因是排卵障碍，需要用激素促排。
这时候，雪兰诺的促性腺激素就派上了大用场。
比如在1981年12月，美国首例试管婴儿诞生。
这对夫妻中的女方就有严重的卵巢问题，无法自然排卵，通过使用默克雪兰诺的促性腺激素刺激后才得以解决。
纯化促性腺激素的诞生，是现代生殖医学发展的第一个里程碑。默克雪兰诺作为不孕症药物治疗领域的先行者，也是这座里程碑的奠基人之一。
05
一项划时代的技术出现后，人们对它的需求将呈现指数级增长。
在试管婴儿接连诞生的那些年，人们发现了一个尴尬的问题：默克雪兰诺的尿源促性腺激素好像不太够用了！
有资料记载，1990年初，默克雪兰诺的尿液捐赠者数量已超10万人。而到了1995年，每年需要1.2亿升尿液才能满足世界范围的患者需求，所需的捐赠者数量更是高达60万人。
这么多尿液，不仅来源是个大问题，也没有办法对供尿者进行追踪和规范，从而导致人们对安全性的担忧。
另一方面，尿液制品的杂质较高，对人体到底有没有害也不清楚。
甚至尿液的运输和制造过程也存在不可忽视的污染问题。
这一切，都促使着医学家们寻求更加安全有效的解决方案。
1988年，默克雪兰诺科研人员通过DNA重组技术，终于合成了世界上首个用于临床的重组促性腺激素经典药物rFSH-α
这种来自实验室的重组产品，规避了尿制品和其他致命病毒的污染，采用自然选择的方式筛选高效率转染成功细胞，不仅便于大规模生产，还提高了卵子的数量和质量
1992年，来自瑞士的双胞胎Cedric和Karine成为使用这种新药物诞生的第一对试管婴儿。
再之后的1995年，重组促性腺激素在欧盟批准上市，就此打开了辅助生殖领域使用重组药物的新篇章。
然而，促排卵的关键问题彻底解决后，人们又发现了新的难题。
最开始用激素促排时，医生发现，人工干预下，大概有1/3的患者会出现提前排卵
这就使医生无法成功获取卵子，从而导致大量治疗失败。使得试管婴儿的单次治疗活产率仅有10%左右。
因此，如何实现人工控制排卵，是提高成功率的关键。
1984年，科学家Porter和Craft首次确定了试管婴儿激动剂（长方案）的应用，大大降低了提前排卵的风险。
紧接着在1991年，Frydman和他的同事们又将拮抗剂应用于临床。
拮抗剂在保证了妊娠率和活产率的基础上，又缩短了整体的治疗时间，形成了更简单、更高效的临床治疗方案。
之后，默克雪兰诺研制出了首批人工合成的拮抗剂药物。
在促排卵的过程中，拮抗剂方案逐渐成为全球广泛运用的辅助生殖治疗方案。
激动剂（长方案）和拮抗剂的出现，使医生能够精确地控制排卵时间，这成为现代生殖医学发展的第二个里程碑。直到今天，试管婴儿单次治疗的妊娠率已经基本达到了30%以上。
然而在这其中，又有医生发现，促排卵药物建立的人工周期，会缺乏自身黄体酮的分泌。
即使搞定了排卵，胚胎成功移植到了子宫内并正常发育。
但还会因体内缺乏黄体酮（孕激素），在孕期的前三个月出现先兆流产的现象。
所以医生会在移植胚胎前后，给孕妈妈人工补充黄体酮进行保胎。
最开始，是打黄体酮针。
孕妈妈每天需要往返医院让护士做肌肉注射，通常要打50-100针，油状的黄体酮不好吸收，在痛的同时，身上还会起硬块。
直到1997年，默克雪兰诺研制出了黄体酮凝胶，在家自行塞入阴道内即可对子宫产生靶向作用。患者终于可以在家中安心度过前三个月的怀孕期。
黄体酮凝胶的出现，预示着现代生殖医学又向前进展了一大步。
至此，默克雪兰诺打通了辅助生殖全链路的产品布局。
06
回看中国。中国的试管婴儿发展历程并不晚，只是背后的故事，要更加艰难。
时光倒回到30多年前，甘肃礼县盐官镇的郑桂珍由于双侧输卵管不通，婚后多年不孕。
虽然已38岁，但郑桂珍还是梦想着当妈妈。
于是郑桂珍夫妇辗转找到北医三院的张丽珠教授，决定试一试。
当时的医疗条件还非常有限，还不能用阴道B超辅助进行穿刺取卵，张丽珠大胆的决定开腹取卵。
即便如此，张丽珠团队依然成功地找到卵子，并顺利完成体外受精。
1988年3月10日，张丽珠成功接生了小女婴“郑萌珠”，这就是中国大陆首例试管婴儿。
在郑萌珠诞生后仅三个月，另一列采用供胚移植的试管婴儿罗优群，也在卢光琇教授团队的指导下诞生于湘雅三院。
这两位通过试管婴儿诞生的孩子，这么多年来和普通人并没有任何不同，像正常人一样学习、工作、结婚、生子。
两名优秀试管婴儿案例的成功，让国人对该项技术有了充分的信任，国家也开始大力推动对辅助生殖中心的建设。
2001年，卫生部颁布了相关管理办法，开始对人类辅助生殖技术和精子库技术实行严格准入制度。
首批入选的辅助生殖机构共有7家，除了两家是精子库外，其余按照技术差异可分别提供第一和第二代试管婴儿服务。
自90年代起，雪兰诺就陆续将其治疗不孕症的一系列药物和理念引入了中国。并于20世纪陆续上市了所有重组激素产品。
2007年雪兰诺与德国默克公司合并，帮助患者孕育生命也成为了默克医药健康的新使命。
2011年，为提高广大女性在试管婴儿上的体验度和便捷性，默克陆续上市了一系列自我给药的注射笔。
每天只需要按照医生指导，自行在家给药即可，不需要频繁前往医院。
2014年5月，默克和中国妇女发展基金会合作推出宝贝基金“家庭生育健康关爱计划”公益项目，为特别需要帮助的不孕不育的女性及家庭提供药物和经济补贴，确保他们不会因为无力承担医疗费用而放弃成为父母的梦想。
直到2020年底，国内辅助生殖中心数量高达536家，试管婴儿在中国已经成为常见的辅助生殖手段。
有数据显示，目前中国每一百个新生儿中已有3.7个试管婴儿。
08
科学的发展总是漫长且曲折的，不孕症治疗技术的发展历经百年，如今试管婴儿技术很大程度上解决了孕育生命的难题。
对每一位婴儿宝宝来说，成为人类世界的新成员，就是100%的奇迹。
故事的最后，我们再聊聊一些其他话题
生育问题虽然是两性双方的问题，但造物主在生育难度上，加的砝码好像不太一样。女性天然就需要承担更多的压力和情感的付出，更长生命的投入。在医学得以解决这件事之前，往往女性会在痛苦和压力中挣扎多年。
试管婴儿的出现，毫无疑问地提供了更科学的方式。当一个家庭，尤其是女性，需要付出如此多的努力时，我们至少能让科技和医学提供更舒适的体验和帮助。
如今，多元的社会文化让婚姻和孩子不再是人生的必须。
单身、结婚、生娃、丁克，都是人生的可选项。
如果决定要宝宝的时候，一定要按照世界卫生组织的建议：如果35岁以下，有正常性生活，12个月以上还没怀孕；或者35岁以上，6个月没有怀孕，就应该主动前往生殖科或辅助生殖中心，接受专业的检查和治疗。
在越来越包容的社会环境下，不孕不育群体也应该走出“沉默的角落”，用积极、科学、乐观的态度接受医学帮助。
希望每一种选择都能得到祝福和科学的保障；希望每一种选择都通向幸福和自由的人生。
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