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与17号染色相关的重复/缺失疾病如上图所示，有“名”的共9种
17q12缺失综合征
17q12 Recurrent Deletion Syndrome
17q12微缺失综合征是指17q12缺失引起的临床综合征，缺失片段大小通常为1.40Mb，包括肝细胞核因子1B基因(hepatic nuclear factor 1B, HNFIB)及其邻近基因的缺失。据文献报道，在健康的欧洲志愿者中，17q12缺失的流行率在0.002%至0.007%；在基于美国医疗保健系统的人口中为0.004%；在冰岛大型对照样本中为0.007%。在一项基于人群的12,252名母亲-父亲-新生儿的队列研究中，估计为0.025%(1:4 000)。在单侧或双侧肾脏发育不良的儿童人群中的发生率为0.6%～0.7%。
青少年的成人起病型糖尿病5型(maturity onset diabetes of the young 5, MODY5)是一种呈常染色体显性遗传的早发型糖尿病，约占全部糖尿病的1%~2%。HNFIB突变引起的MODY约占全部MODY的2%~6%。其主要特征为肾囊肿与糖尿病同时存在，又称为肾囊肿-糖尿病（renal cysts and diabetes，RCAD）综合征。
临床表型
17q12微缺失综合征影响多器官系统，在特定临床表现的人群中，该病患病率较高，如MODY5中为50%，精神分裂症中为1/1500，神经发育障碍中为1/875，严重先天性肾脏及泌尿系统异常中为2.8%。17q12微缺失综合征患者的泌尿生殖系统畸形可早至产前即可诊断，多为非致死性畸形，既往报道者大多数在产前及婴幼儿期诊断。糖尿病则多出现在青少年及成人早期。
肾脏结构或功能异
是17q12微缺失综合征患者最常见的临床表现，超过50%的患者有肾脏异常。多囊肾是最常见的肾脏表现，此外皮髓质分化不良、产前高回声、肾积水、肾盂扩张、膀胱输尿管反流、输尿管扩张、单肾、马蹄肾，但肾功能可表现为正常(59%)或慢性肾衰竭(41%)，部分甚至可发展为需要透析的严重肾损害等。17q12微缺失综合征患者也可能出现肾小管间质疾病，又称为常染色体显性遗传性小管间质性肾病-HNF1B(autosomal dominant tubulointerstitial kidnev disease, ADTKD-HNF1B)。
低镁血症
HNF1B基因突变影响尿镁重吸收，导致约50%~60%的ADTKD-HNF1B患者有低镁血症。ADTKD-HNF1B患者可能合并或不合并糖尿病。低镁血症可能是17q12微缺失综合征患者肾脏疾病的最初和主要表现，即使没有糖尿病或肾囊肿，建议对原发性肾性低镁患者进行基因检测，以确保对ADTKD-HNF1B、17q12微缺失综合征的早期诊断和最佳治疗。
高尿酸血症∶高尿酸血症和青年痛风是与HNF1B基因突变相关的临床表型。HNF1B是尿调节素的转录调控因子之一，HNF1B突变导致的尿调节素表达减少已被证实为尿酸升高的主要致病机制之一。
糖尿病
MODY5是17q12缺失综合征的常见表型，通常在25岁之前发病，胰岛功能缓慢下降。80%的MODY5存在残余胰岛素分泌功能，约50%的MODY5患者早期可用口服降糖药治疗，但10年内有79%的患者出现胰岛素依赖，必须补充胰岛素。尽管50%的患者起病时可以口服降糖药治疗，但胰岛功能的下降以及肾病的进展导致最终需要补充胰岛素。与基因内HNF1B突变的患者相比，17q12微缺失综合征患者的BMI较低，被诊断糖尿病后更常需要胰岛素。
胰腺畸形
胰腺畸形是17q12微缺失综合征患者的一种常见的临床特征。HNF1B可调节胰腺发育相关基因的表达，17q12微缺失综合征患者出现胰腺畸形可归因于HNF1B基因缺失。另一方面，此类患者胰腺外分泌功能呈高度异质性。有学者报道在38例17q12微缺失综合征患者中，29例出现胰腺外分泌功能障碍(78%)。还有研究者认为，17q12微缺失综合征患者胰腺恶性肿瘤的危险性会显著增加。
神经系统疾病
神经系统异常是17q12微缺失综合征患者的特征性症状，与糖尿病和肾脏畸形不同的是单纯HNF1B突变没有出现微缺失引起的那种很难解释神经系统异常，多认为神经发育迟缓和精神障碍是由邻近基因功能障碍引起的。除HNF1B基因缺失之外，17q12染色体微缺失通常包括基因LHX1和ACACA，LHX1在神经细胞分化中发挥作用并已经证明与癫痫、孤独症和智力低下(轻中度)有关，ACACA表达减少与神经退行性疾病和自闭症相关。17q12微缺失综合征的患者也是精神分裂症(schizophrenia)的高危人群。早期识别和干预神经发育或神经精神障碍对于获得最佳结果非常重要。因此，应对所有患者尤其是有学习困难的幼年儿童进行完整的神经心理学评估。另外，还应该定期进行听力和眼科评估。在出现严重的神经或精神症状时，建议进行磁共振成像扫描排除大脑结构畸形。
肝病
是17q12微缺失综合征患者和单纯HNF1B基因突变患者的共同特征，65%的HNF1B 缺失患者受到影响。肝病的典型特征是天冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶升高，有时伴有轻度高胆红素血症。肝脏影像学异常很少见且不具有特异性，肝活检通常也缺乏特异性。HNF1B突变和17q12微缺失综合征患者肝硬化和肝癌的危险性尚不清楚，文献报道的患者大多仅表现为轻度肝功能不全。临床管理上可定期进行实验室监测，避免肝损伤药物，腹部超声检查可评估潜在的肝纤维化或肝硬化和肝细胞癌的风险。
面部畸形特征
17q12微缺失综合征患者的畸形常见，但变异性很大，包括大头、长头、面部畸形、前额高、中脸平坦、前额隆起、鼻梁凹陷、深眼眶、面颊圆胖、高弓型眉、眼裂下斜、斜视、低鼻梁、高腭弓等。至于HNF1B基因内突变患者与17q12微缺失综合征患者之间畸形特征是否存在差异，目前缺乏一致的研究结论。
生殖器畸形
见于50%的17q12微缺失综合征患者，女性可表现为先天无阴道、阴道部分缺损、双角子宫等，男性可表现为双侧或单侧隐睾、尿道下列等。
杨玉等(2018)报道一例，患儿，女，12岁，因“生长发育迟缓12年”入院。患儿智力发育落后，不愿与人交流。查体∶身高124.6 cm(SDS-2.28)。前额突起，拱形眉，小眼睛，角膜浑浊，无视力改变，低鼻梁，颧骨扁平，面颊圆胖，牙齿发育差；四肢细，手指、脚趾长。出生史∶出生质量2kg，足月顺产，人工喂养。既往体弱，反复呼吸道感染，3岁前不明原因抽搐3次，未治疗。家族中无糖尿病病史及遗传病史，无抽搐及癫痫史，父母非近亲婚配。辅助检查∶血糖∶17.15 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1C)18.6%(正常范围3.8%～5.8%)；尿糖+++++；尿酮体∶+＋++；胰岛素、胰岛素自身抗体阴性；头颅、垂体磁共振成像(MRI)：垂体呈幼年型，双侧脑室对称性扩张，胼胝体抬高。基因检测发现染色体 17q12存在1.6Ｍｂ的拷贝数缺失。
遗传学病因
截至目前，已经检测到的HNF1B基因的突变类型有点突变、小片段缺失、插入和大片段缺失、重复以及整个基因的杂合性缺失。欧洲白种人中约50%的MODY5患者为全基因缺失，全基因缺失是最常见的HNF1B基因突变类型。
17q12缺失是再发性(recurrent)的连续基因(contiguous gene)微缺失综合征，片段大小约1.4 Mb。再发性就是指不同个体缺失片段大小基本相同，与该染色体区的基因组结构低拷贝重复序列(low copy repeats, LCRs)的存在有关，LCRs可导致非等位基因同源重组(non-allelic homologous recombination, NAHR)的发生。LCR是真核基因组内的高度同源的染色体序列，长度通常为10～300kb，并具有>95%的序列同源性。在配子产生或受精卵形成的过程中，发生染色体重组，位于一些“热点”区域的LCR片段会发生非等位基因之间的错排，造成染色体的区域缺失或复制错误，这是临床常见的染色体微缺失或微重复综合征发生的重要机制。染色体17p11～12区域是许多LCR片段集中的“热点”区域，其中27%由LCR组成，因此，这一区域在染色体重组过程中发生错误的概率较高，往往导致一些重复发生的染色体片段缺失或复制，包括1A型Charcot-Marie-Tooth综合征、Smith-Magenis综合征、Potocki-Lupski综合征等。
回顾了国内相关文献报道，截至2021年5月，我国报道的17q12微缺失综合征中，患者及其父母均完成基因检测的共31例，新发突变者占58%(18/31)，17q12微缺失的范围为1.06~2.46Mb。目前认为，只要通过基因分析鉴定出 HNF1B 的缺失即可以确认17q12 微缺失综合征的诊断。
Dubois-Laforgue等(2017)报道，与HNFIB基因突变患者相比，HNFIB缺失患者在诊断时肾小球滤过率更高，慢性肾脏病3、4期及终末期肾病发生率更低。据此推测，某些基因内HNFIB突变可能产生显性负效应，而17q12缺失区域中包含的其他基因可能对肾脏有保护作用。
神经异常用简单的HNFIB突变是很难解释的，与神经发育障碍相关的是17q12的缺失。神经发育迟缓和精神障碍似乎是由受影响的邻近基因的功能障碍引起的，当在MODY5患者中观察到17q12缺失综合征时，应进行基因检测。
产前诊断及遗传咨询
17q12微缺失的范围为1.06～2.46Mb，其发生机制与该区域广泛存在的低拷贝重复片段有关，HNF1B是其主要的致病基因，呈常染色体显性遗传。17q12缺失被确认为第三大类累及肾脏的遗传病。HNF1B基因对胚胎期肾脏、肝脏、肠道及胰岛发育相关基因表达的组织特异性调控发生异常。
17q12微缺失综合征具有高外显率和变异性，同一家族内的患者临床表现异质性也很高，该病可以来自遗传或新发，国外相关文献报道新发变异者占70%，约30%来源于亲代遗传。由于表型多样性，即使遗传于表型正常或者表型较轻的亲代，也无法预测胎儿的未来表型发展。但还是有必要开展亲代验证的工作，不但可以明确突变来源，判断染色体变异的发生机制，有助于胎儿出生后表型的初步估计，也对于诊断症状轻微的患病亲代及其后的随访和治疗有重要的意义。
王敏等(2019)报道一例，患者 女，29岁。表型正常，智力发育正常。自然流产1次，2011年孕6月因“胎儿一侧肾缺失，羊水过少”引产。再次妊娠，孕24周超声提示双侧肾脏回声增强，单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphisms array, SNP-array)检测，胎儿为17q12缺失，片段大小约1.421 Mb。孕妇本人结果为17q12缺失，片段大小约1.9Mb。丈夫正常。孕妇肾脏超声显示右肾囊肿。胎儿及孕妇均患有17q12微缺失综合征。孕妇2次怀孕中胎儿超声均提示肾脏异常，分别为肾缺失和肾脏回声增强，说明该疾病在同一家系中的表现度不一致，经遗传咨询后孕妇选择终止妊娠。
胎儿囊性肾脏结构异常是产前胎儿超声异常的常见类型，约占全部足月妊娠的1/1 300。极少数17q12微缺失综合征患者无肾脏异常，提示该病存在外显不全的可能性。由于HNF1B在胚胎早期对肾脏发育的诱导分化作用，肾脏的改变始于胎儿期，且绝大多数累及双肾，但其超声表现缺乏特异性。肾脏回声增强或多发肾囊肿是患病胎儿最早也是最常见的表现(孕22周左右)，部分患儿有肾脏生长速度下降的表现。在胎儿中，常见的表型为具有正常或稍大的高回声肾和正常或过多的羊水。
吴庆华等(2020)报道2例胎儿，1.孕18+周超声检查发现胎儿双肾偏大，形态异常，皮、髓质分界不清，左肾38mm×24mm，右肾37mm×22mm(相当于孕32 周)，羊水过少(最大深度14mm)，考虑为双肾多囊性梗阻性发育不良。2.孕22+周超声检查提示胎儿双肾实质回声增强，左肾22mm×11mm，右肾22mm×12mm(相当于孕21周)；孕26周复查左肾25mm×16mm，右肾26mm×15mm(相当于孕23周)，双肾呈弥漫性回声增强。
张琳琳等(2019)对25例染色体17q12微缺失综合征胎儿的产前超声检查的结果分析∶88.0%(22/25)超声检查表现为肾皮质回声增强。22例肾皮质回声增强胎儿中，24.0%(6/25)仅肾皮质回声增强无其他异常；其他胎儿还包括集合系统分离(28.0%, 7/25)、多囊性发育不良肾(20.0%, 5/25)、肾囊肿(8.0%, 2/25)及肾积水(8.0%, 2/25)等异常。25例胎儿中，28.0%(7/25)的胎儿产前超声检查仅为肾脏异常，16.0%(4/25)为肾脏异常合并羊水增多，24.0%(6/25)为肾脏异常合并其他异常，32.0%(8/25)肾脏异常合并羊水增多及其他异常；其他异常中神经系统异常最多见(16.0%, 4/25)，此外，还有肠管强回声、单脐动脉、生长发育迟缓等。近3年共检出25例染色体17q12 微缺失综合征胎儿，检出率为0.6%，占肾脏异常胎儿的7.4%，与以上文献报道的结果一致。
17q12微缺失综合征的胎儿或儿童很少有胰腺受累的表现，仅有低体重儿的个案报道，推测可能与胎儿胰岛素的分泌下降有关。
HNF1B基因的单倍剂量不足将导致大量基因出现成簇的甲基化特征改变，从而影响这些基因的表达。缺失区域包含HNF1B、ACACA、LHX1等基因，其中少数17q12微缺失综合征患者所表现的神经认知或精神异常与脑发育相关的L1M同源盒1(LHX1)基因的缺失有关，而与HNF1B基因的杂合缺失或突变无关。LHX1基因是维持大脑正常发育和功能的主要基因。基因LHX1的编码蛋白是肾脏和泌尿生殖系统形成的重要调控因子，且与脑神经系统的发育过程相关，尤其是在神经细胞的轴突生长发育方面有重要的结构稳定作用。
神经系统发育异常，如自闭症和精神分裂症只在出生后随年龄增长才观察到，而肾脏的异常表现比较明确且易更早被观察。
ACACA基因编码的乙酰辅酶A羧化酶α是脂肪酸代谢的关键酶，ACACA在大脑中的表达减少与神经退行性疾病和自闭症相关。
17q12 Recurrent Duplication
17q12重复综合征
17q12复发性微重复综合征临床罕见，于2016年首次报道。有研究报道患病率在0.037%~0.250%。张华等(2022)报道7337名孕妇中，共检出6例17q12复发性微重复综合征胎儿，检出率为0.08%。
17q12复发性微重复综合征(OMIM:614526)重复区域包含HNF1B，LHX1，ACACA等致病基因。主要临床表现为发育迟缓、大脑发育异常、癫痫、认知障碍和行为异常，不太常见的临床表现还包括有十二指肠梗阻、食管闭锁、眼发育异常、心脏异常、性反转等。
下表为86例17q12复发性微重复患者表型统计表，最常见的(50%)为智力障碍、语言发育迟缓、行为异常、肌张力减退等。
产前诊断与遗传咨询
GeneReviews数据库提示约10%的17q12微重复为新发，约90%遗传自轻微受影响或表型正常的父母。
Rosenfeld等(2013)报道17q12微重复外显率约为21%，但因大多数17q12微重复遗传自轻微受影响或表型正常的父母，且缺乏大样本的研究，所以其外显率难以确定。
Mitchell等(2015)报道了32个携带有17q12微重复的不相关家族(包括成人和儿童)的个体，其中4例肾脏发育异常。
Rasmussen等(2016)回顾了26例产后17q12复发性微重复综合征患者的临床表现，其中2例肾脏发育异常。
Mefford等(2007)报道过一个有智力缺陷的患者，检测出在17q12位置有1.5Mb的重复，此重复片段遗传自他的母亲，其母亲的临床表现是癫痫。
Mencarelli等(2008)报道一例17q12微重复的病例，该患者临床表现为性反转、小眼畸形、青光眼、腭裂、室间隔缺损和严重的智力障碍，该患者的重复遗传自他的父亲，但是父亲本人没有临床指征。
Bierhals等(2013)报道一个发育迟缓的孩子，检测发现17q12位置有1.4Mb的重复，同时还有癫痫、小头畸形、肌张力减退等临床症状，他的重复遗传自无任何临床表现的健康的父亲。
这6例胎儿明确诊断后，2例孕妇选择引产；3例胎儿均在出生后即转入小儿外科接受腹腔镜探查及手术治疗；1例失访。
17号染色体及相关疾病
未完待续...
