《Nature》男性越老Y染色体越少，对抗癌症能力变差的原因

在人类，每个细胞通常有一对性染色体;男性有一条X染色体和一条Y染色体，而女性有两条X染色体。在男性中，Y染色体缺失已在几种癌症类型中被观察到，包括10%-40%的膀胱癌。Y染色体的缺失也与心脏病和阿尔茨海默病有关。

Y染色体包含某些基因的蓝图。根据这些基因在膀胱内膜正常细胞中的表达方式，研究人员开发了一种评分系统来测量癌症中Y染色体的损失。

根据(Cedars-Sinai Cancer)的最新研究，随着男性年龄的增长，他们的一些细胞失去了使他们成为生物学上的男性的东西——Y染色体——这种丧失阻碍了身体对抗癌症的能力。

这项研究发表在《Nature》上，发现Y染色体的缺失有助于癌细胞逃避人体的免疫系统。男性衰老过程的这种常见影响会导致侵袭性膀胱癌，但不知何故，也使这种疾病对一种称为免疫检查点抑制剂的标准治疗更加脆弱和敏感。

基于他们的研究，研究人员正在开发一种检测肿瘤中Y染色体缺失的方法，目的是帮助临床医生为男性膀胱癌患者量身定制免疫检查点抑制剂治疗。

“这项研究首次在Y染色体的缺失和免疫系统对癌症的反应之间建立了前所未有的联系，”Cedars-Sinai癌症中心主任Dan Theodorescu医学博士发起了这项研究。“我们发现，Y染色体的缺失使膀胱癌细胞能够避开免疫系统，非常有攻击性地生长。”

该研究的主要合作者还包括博士后Johanna Schafer和医学肿瘤学家和免疫学家Zihai Li，他们都来自俄亥俄州立大学综合癌症中心-詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所。

研究人员回顾了两组男性的数据。一组患有肌肉浸润性膀胱癌并切除了膀胱，但没有使用免疫检查点抑制剂治疗。另一组参加了一项临床试验，接受了免疫检查点抑制剂的治疗。他们发现，在第一组中，Y染色体缺失的患者预后较差，而在后一组中，总体存活率要高得多。

为了确定发生这种情况的原因，研究人员接下来比较了实验室小鼠膀胱癌细胞的生长速度。

研究人员在培养皿中培养癌细胞，培养皿中癌细胞不与免疫细胞接触。研究人员还在缺少一种叫做t细胞的免疫细胞的老鼠身上培养了患病细胞。在这两种情况下，有和没有Y染色体的肿瘤以相同的速度生长。

在免疫系统完整的小鼠中，缺乏Y染色体的肿瘤比具有完整Y染色体的肿瘤生长得快得多。

Theodorescu说:“事实上，只有当免疫系统发挥作用时，我们才会看到生长速度的差异，这是膀胱癌中 y丢失效应的关键。这些结果表明，当细胞失去Y染色体时，它们会耗尽T细胞。如果没有T细胞来对抗癌症，肿瘤就会迅速生长。”

基于他们从人类患者和实验室小鼠身上获得的结果，Theodorescu和他的团队还得出结论，缺少Y染色体的肿瘤虽然更具攻击性，但也更容易受到免疫检查点抑制剂的攻击和反应。这种疗法是目前两种主要的膀胱癌治疗方法之一，它可以逆转T细胞的衰竭，让身体的免疫系统对抗癌症。

“幸运的是，这种侵袭性癌症有一个致命的弱点，因为它比Y染色体完整的癌症对免疫检查点抑制剂更敏感，”西达斯-西奈癌症中心副教授Hany Abdel-Hafiz博士说，他与Schafer和西达斯-西奈癌症中心生物信息学家Xingyu Chen共同发表了这项研究。

尚未发表的初步数据表明，Y染色体的缺失也会使前列腺癌更具侵袭性，Theodorescu说。

“我们的研究人员假设，Y染色体的缺失是肿瘤细胞为逃避免疫系统而发展起来的一种适应性策略，可以在多个器官中存活，”西达斯-西奈癌症中心学术事务执行副总裁兼院长Shlomo Melmed说。“这一令人兴奋的进展增加了我们对癌症生物学的基本了解，并可能对未来的癌症治疗产生深远的影响。”

进一步的工作需要帮助研究人员了解Y染色体缺失和T细胞衰竭之间的遗传联系。

“如果我们能理解这些机制，我们就能防止T细胞衰竭，”Theodorescu说。“检查点抑制剂可以部分逆转T细胞衰竭，但如果我们能够首先阻止它的发生，那么就有很大的潜力改善患者的预后。”

虽然女性没有Y染色体，但Theodorescu说，这些发现可能对她们也有影响。Y染色体在X染色体上包含一组相关基因，称为旁对话基因，这些基因可能在女性和男性中都起作用。需要进一步的研究来确定这种作用可能是什么。

Theodorescu说:“认识到Y染色体缺失的重要性，将激发人们讨论在人类生物学的所有科学研究中把性别作为一个变量的重要性。我们在这里提供的基本新知识可以解释为什么某些癌症在男性或女性中更严重，以及如何最好地治疗它们。它还表明，Y染色体不仅仅决定了人类的生理性别。”