引言
近来，山东一女子发视频称，自己被诊断为卵巢早衰后“断崖式衰老”，看起来像70多岁的。一时间，卵巢早衰与断崖式衰老引发了人们的热议。近年来，诸多研究表明，多种来源的间充质干细胞移植可以归巢至受损卵巢组织并存活，并通过自身的分化及分泌能力，对卵巢功能起着恢复作用。本文盘点间充质干细胞在卵巢早衰领域取得的临床成果，帮助大家认识为何干细胞被认为是“拯救“断崖式衰老的潜在利器。
近年来，”断崖式衰老“不断印入人们的眼帘。最近，卵巢早衰与断崖式衰老的关联性也引发了人们的关注。近来，山东一女子发视频称，自己被诊断为卵巢早衰后“断崖式衰老”，看起来像70多岁的。
俗话说的好，“卵巢老一岁，女人老十岁”， 卵巢在维持女性正常机体功能方面起着至关重要的重要，而卵巢早衰不仅会影响生育，还会引起内分泌、皮肤、精神等全身健康问题。在女性的整个生殖生涯中，大约只有 400 个卵泡会发育和排卵，而大部分卵泡永远不会发育和排卵（正常的排卵过程如下图所示）。
由于影响卵巢的各种生殖异常，导致卵巢不适、月经不调、泌尿问题、不孕和妊娠失败，以及卵巢功能下降。其中，卵巢早衰（POF）又名原发性卵巢功能不全（POI）是一种令人费解且复杂的病症且发病率极高。据研究显示，每 100 名 40 岁以下女性中就有 1 人患有 POF 。
诸多研究表明，多种来源的间充质干细胞移植可以归巢至受损卵巢组织并存活，并通过自身的分化及分泌能力，对卵巢功能起着恢复作用。例如，新综述揭露了利用人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)再生早卵巢是一种创新的治疗策略[1]，凭借其相对低的免疫原性、多能性、多源性、价格合理、生产方便、高效、供受体友好等特点使之成为治疗POF的”新一代生育助手“，具有广泛的临床前景。
间充质干细胞治疗卵巢早衰的机制：
通过大量的科学研究，探索出干细胞治疗卵巢早衰的作用机制如下[6]：
1、 诱导卵泡生长。不同移植途径的MSCs 迁移至受损靶器官，通过分化和分泌生长因子以及上调卵泡发育相关基因诱导卵泡生长。
2、 减少颗粒细胞凋亡。MSCs 能定向迁移到卵巢早衰模型鼠的卵巢间质中，减少颗粒细胞凋亡和减轻卵巢间质纤维化来改善卵巢微环境进而恢复卵巢功能。
3、 改善组织损伤。MSCs 通过上调Treg 细胞的增殖，从而发挥免疫调节功能，抑制炎性反应。
4、 增加卵巢血供。MSCs 通过自分泌和旁分泌作用分泌的生长因子，例如血管内皮生长因子诱导卵巢血管生长。
近年来，越来越多的临床研究使用间充质干细胞来修复卵巢早衰，并取得了突破性进展。接下来汇总这一领域的代表性临床成果。
临床结果1：
间充质干细胞帮助卵巢早衰患者诞下健康宝宝
2018年1月，南京鼓楼医院迎来了我国干细胞治疗卵巢早衰临床研究的首个健康宝宝，这也是全球首例干细胞复合胶原支架治疗卵巢早衰临床研究诞生的健康宝宝。
2023年6月8日晚21:11，浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱塘院区的产房里，在一群医生的翘首期盼中，首例接受干细胞卵巢原位注射治疗后自然受孕至足月的女宝宝健康诞生。这是我国在间充质干细胞治疗卵巢早衰领域的又一突破性案例。
临床结果2：
间充质干细胞缓解更年期症状
在《Case report》上发表的一篇文章证实，卵巢早衰的妇女注射自体间充质干细胞后雌激素分泌增加，更年期症状缓解。
在这篇文章中，研究人员收集了两位患有卵巢早衰的志愿者的自体间充质干细胞，并通过腹腔镜将间充质干细胞注射入右侧卵巢组织内，发现与注射了生理盐水的左侧卵巢相比，右侧卵巢体积增加，血清中雌激素水平升高，更年期症状明显缓解，这种缓解作用持续到了研究结束。
临床结果3：
间充质干细胞刺恢复卵巢功能
间充质干细胞已在几项人体试验中被证明可以恢复卵巢功能，并为女性不孕症提供健康的治疗方法[2,3]。
如下图所示，间充质干细胞可以通过产生细胞因子和其他参与增殖和组织形成的因子来修复受损的卵巢功能。
在体内和体外，由这些细胞产生的(HGF)肝细胞生长因子(HGF)、(VEGF)血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和(FGF-2)成纤维细胞生长因子-2等因子均有诱导动脉发生的报道。当VEGF和HGF联合作用时，血管直径增大，有助于血管面积扩张，从而促进受伤的卵巢功能恢复。
临床结果4：
间充质干细胞抵御卵巢“内部风险损伤”
据研究报道，间充质干细胞有免疫调节功能，可以通过调节(Th1/Th2) T-helper-1和T-helper-2细胞因子的比例以及(NK)自然杀伤细胞的数量来恢复POF小鼠的卵巢功能。
其次，间充质干细胞表面只有少量的MHC-I分子，而且没有MHC-II或CD80、CD86或CD40等共刺激分子，这两点极大地减少了机体内部炎症刺激等因子对卵巢的损伤。
如图所示[4]，对照组卵巢组织中存在大量包括功能性卵泡（原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡）和闭锁卵泡在内的卵泡。相比之下，POF组小鼠卵巢组织中观察到较低的肿块、异常的结构、间质增生、严重的纤维化和较少的功能性卵泡。与对照组相比，POF小鼠的闭锁卵泡数量显著增加（P < 0.001）。经hUMSC移植后，小鼠卵巢组织的形态和结构均有恢复，所有发育阶段均有卵巢纤维化减少和功能性卵泡数量增加的证据。
临床结果5：
间充质干细胞修复卵巢安全性良好
鉴于POF对妇女的健康有重大影响，因此国内外已经进行了许多临床研究，值得注意的是，许多涉及POF妇女的随机对照试验(RCT)正在全球范围内测试多种额外的干细胞来源。
根据ClinicalTrials.gov的数据，目前全球有多项临床研究使用间充质干细胞作为POI/POF患者的治疗方法。
有研究人员通过向体内移植间充质干细胞的治疗方法成功地恢复了61名妇女的卵巢功能，且没有发生严重的不良事件[5]。
小结
干细胞疗法为治疗POF提供了全新的可能性，为患者带来了更多康复的希望。干细胞治疗的研究为生育梦想渺茫的女性带来了新的曙光。生命之门敞开，生命的奇迹或将不再是奢望。让我们共同期待，在干细胞疗法的不断进步与发展下，不孕症可能成为一段曾经的往事，而不是困扰。相信随着科技的不断发展，这一期待定会实现！
参考文献：
[1]Umer, Amna et al. “The Therapeutic Potential of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Premature Ovarian Failure.” Stem cell reviews and reports vol. 19,3 (2023): 651-666. doi:10.1007/s12015-022-10493-yIF: 4.8 Q2
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36520408/
[2]Galipeau J, Sensébé L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities. Cell Stem Cell. 2018 Jun 1;22(6):824-833. doi: 10.1016/j.stem.2018.05.004IF: 23.9 Q1 . PMID: 29859173; PMCID: PMC6434696.
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6434696/
[3]Trounson, Alan, and Courtney McDonald. “Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges.” Cell stem cell vol. 17,1 (2015): 11-22. doi:10.1016/j.stem.2015.06.007
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26140604/
[4]Lu X, Cui J, Cui L, Luo Q, Cao Q, Yuan W, Zhang H. The effects of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation on endometrial receptivity are associated with Th1/Th2 balance change and uNK cell expression of uterine in autoimmune premature ovarian failure mice. Stem Cell Res Ther. 2019 Jul 22;10(1):214. doi: 10.1186/s13287-019-1313-y. PMID: 31331391; PMCID: PMC6647296.
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6647296/
[5]Yan L, Wu Y, Li L, Wu J, Zhao F, Gao Z, Liu W, Li T, Fan Y, Hao J, Liu J, Wang H. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. Cell Prolif. 2020 Dec;53(12):e12938. doi: 10.1111/cpr.12938. Epub 2020 Oct 29. PMID: 33124125; PMCID: PMC7705906.
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7705906/
[6] 人间充质干细胞治疗卵巢早衰的研究进展
https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1r4r0ar0q0600j10fw0g0mx06a787942&site=xueshu_se
本文作者：南方医科大学 Mie
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
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